编者按：未分化甲状腺癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）是内分泌系统中最具恶性肿瘤，其患者中位生存期仅为48个月。现有常规治疗手段效果有限，患者常因肿瘤的局部扩张或远处转移而面临窒息死亡的风险。因此，深入研究ATC细胞外基质信号的异常活化机制，对于寻找破坏肿瘤生存“土壤”的抗肿瘤策略具有重要意义。今天，我们回顾了一项由浙江省人民医院、浙江省内分泌腺体疾病诊治研究重点实验室葛明华教授团队于2022年10月发表于《Molecular Cancer》的研究成果，该研究通过建立小鼠和斑马鱼的肿瘤移植模型，探讨了甲状腺未分化癌（ATC）的生长及转移机制，发现CREB3L1通过激活细胞外基质信号，维持ATC细胞的癌症相关成纤维细胞（CAF）样特性，进而重塑肿瘤微环境，促进ATC的生长和转移。

一、研究背景

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，其发病率近年来逐步上升。未分化甲状腺癌（ATC）为一种罕见且极具恶性的亚型，依据美国癌症联合委员会的TNM分类，ATC患者通常为IV期，中位生存时间仅为3-7个月。目前，尚未有有效手段可以延长患者的生存期。ATC呈现出快速增长和高度侵袭性的特点，超过40%的患者出现远处转移，常因肿瘤扩展或转移引起窒息而死亡。细胞外基质（ECM）在肿瘤微环境中扮演着至关重要的角色，ECM的生物及机械变化显著影响肿瘤的侵袭性、转移性、免疫逃逸和耐药性。

二、研究成果

1. CREB3L1在侵袭性甲状腺癌中的高表达

该研究整合分析了来自216个样本的数据，发现只有CREB3L1在ATC组织中显著上调，并且其表达水平与肿瘤分期呈正相关。高CREB3L1表达的患者死亡风险更高，且与患者的总生存期显著相关。多因素分析表明，CREB3L1的高表达是预测甲状腺癌患者生存的独立因子。

2. CREB3L1是ECM信号的必需因子

研究显示CREB3L1的表达与ATC细胞的侵袭性表型有关，CREB3L1的敲低显著抑制了ATC细胞的侵袭能力，而CREB3L1的过表达则促进了PTC细胞在基质胶环境下的侵袭。

3. CREB3L1与ECM信号转导的激活

通过基因集富集分析（GSEA），研究发现CREB3L1的表达增强与ECM和胶原信号转导的激活显著相关。此外，免疫荧光染色显示ATC组织中的CREB3L1表达明显高于正常或PTC组织。

4. CREB3L1在ATC恶性表型中的作用

研究还发现，CREB3L1与KPNA2之间的关系对于CREB3L1的核易位至关重要，这一过程进一步增强了ECM信号，从而驱动ATC细胞的恶性表型。

三、结论

本研究确定了CREB3L1作为推动未分化甲状腺癌侵袭性的重要调控因子。通过综合生物信息学分析及系统生物模型，CREB3L1通过活化ECM信号及重塑肿瘤微环境，促进ATC的发展与转移。这些发现为ATC的发病机制提供了新见解，同时为潜在的治疗靶点奠定了基础。

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